Glycobiologie moléculaire et structurale

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La thématique principale de l'équipe porte sur l'étude des relations structure-fonction des molécules glucidiques complexes (oligosaccharides et polysaccharides) libres ou associées aux glycoconjugués, et des protéines qui interagissent avec ces molécules glucidiques, principalement les glycosyltransférases (les enzymes qui assemblent les structures glucidiques) et les lectines (les protéines qui les reconnaissent). Cette activité de recherche est menée selon deux axes principaux :

  1. Biosynthèse et reconnaissance des glucides complexes
  2. Analyse structurale d'oligo- et polysaccharides

Les glycosyltranférases sont les enzymes clés de la biosynthèse des sucres et leur mécanisme est encore sujet à débat. Des membres du groupe visent à acquérir des connaissances sur le mécanisme catalytique des GTs modèles par biologie structurale car ces enzymes sont des cibles potentielles pour le développement de médicaments à base sucres. Ils étudient également la biosynthèse de la paroi cellulaire des plantes en identifiant les GTs impliquées et en déterminant leur fonction et leur mécanisme.

Les lectines sont des récepteurs protéiques capables de reconnaître spécifiquement les carbohydrates. Elles sont des outils essentiels pour déchiffrer le glycocode qui est l'un des principaux objectifs de la glycomique, une discipline en pleine expansion nécessitant encore de nombreux outils et avancées technologiques. Les lectines peuvent être purifiées à partir de sources naturelles, en profitant de la biodiversité presque infinie suite à la variété des organismes vivants. Lorsque leur gène est identifié, nous essayons de les produire sous forme recombinante. Les lectines présentent un grand potentiel pour des applications dans la santé humaine. Elles jouent un rôle essentiel dans les interactions hôtes-pathogènes, soit en tant que molécule de défense de première ligne contre les organismes étrangers, soit en favorisant l'adhésion microbienne, étape cruciale dans l'initiation des infections. Les lectines sont devenues les cibles pour le développement de glycocomposants antiadhésifs qui pourraient être utilisés comme nouveaux anti-infectieux. En outre, les lectines peuvent différencier les cellules saines des cellules cancéreuses en raison de différences de glycosylation et ont un potentiel pour le diagnostic et le pronostic de cancers. Nous nous intéressons à l'identification de nouvelles lectines à la fois au niveau de leur repliement ou de leur spécificité, à l’obtention des bases atomiques régissant les interactions carbohydrate-protéines et dans l'ingénierie des lectines pour modifier leur spécificité ou leur multivalence.

Notre équipe développe des outils et des bases de données en glycosciences: Glyco3D et participe à la diffusion des connaissances en glycosciences dans Glycopedia. Notre recherche est à l'interface Chimie-Biologie avec une expertise en biologie moléculaire, biochimie et enzymologie, cristallographie des protéines au rayons X, analyse des interactions protéines-carbohydrates et méthodes de modélisation moléculaire.

Depuis 2005, le groupe a résolu la structure cristalline d'environ 20 lectines d'origine diverse: bactérienne, fongique, végétale ou eucaryote sous forme apo ou en complexe avec des ligands. Cela a  conduit au dépôt d'environ 50 structures dans la Protein Data Bank. Les structures de la fucosyl transférase FUT1 et de la galactosyl transférase MGD1 d'Arabidopsis thaliana ont également été récemment résolues.

Notre groupe est partenaire du CDP Glyco@Alps dans le cadre de l’IDEX Université Grenoble Alpes ainsi qu’au réseau multidisciplinaire de formation innovante - European Joint Doctorat : PhD4GlycoDrug financé par la Commission européenne dans le cadre de l'action Horizon 2020 Marie Skłodowska-Curie. Ce projet regroupe 12 équipes soit du milieu universitaire ou du secteur privé pour relever les défis scientifiques dans la découverte et le développement de médicaments interférant avec les processus glycobiologiques (Glyco Drugs). Nous recherchons actuellement 2 candidats pour réaliser une thèse dans le cadre de ce projet. Consultez la page Web du programme pour plus de détails: http://www.phd4glycodrug.eu/.

Publications

X-ray crystallography and molecular dynamics revealed that Lewis X blood group antigen  does not always adopt the rigid closed conformation observed in solution when bound to certain lectins.

The CBM40 from NanI from Clostridium Perfringens presents a high affinity for Sialic acid with a Kd for α(2,3)-sialyl-lactose of ∼30 μM

Structure of the  fucosyltransferase FUT1 from Arabidopsis thaliana in complex with xyloglucan at 2.2 angstrom resolution